El 3 de noviembre de 1591, con el nombre de Espíritu Santo del Valle de Guanaguanare, topónimo que derivó posteriormente al actual de Guanare, se fundó la actual capital del estado Portuguesa. El capitán portugués, Juan Fernández de León, fue el encargado de realizar los honores.
En 1824, los cantones de Guanare, Ospino y Araure fueron separados de la Provincia de Caracas y reincorporados a Barinas, la cual había adquirido el rango de Provincia. En 1851, se creó la Provincia de Portuguesa con los cantones de Guanare, Araure, Guanarito y Ospino.
En abril de 1881, Portuguesa, Cojedes y Zamora se fusionaron en el Gran Estado Sur de Occidente; esta unión duró hasta 1909. Guanare fue designada capital por decreto del presidente Eleazar López Contreras, hasta la actualidad. Esta ciudad es una de las pocas de América que conserva el acta de fundación.
Guanare ha sido llamada la «Atenas del Llano» porque siempre han funcionado en ella asociaciones culturales y ateneos de gran relevancia, además de ser cuna del Liceo «José Vicente de Unda», el colegio de segunda enseñanza más antiguo que existe en el país. Es además «la capital espiritual de Venezuela», porque allí nace el culto a la Virgen de Coromoto, Patrona de Venezuela. Ha sido cuna de dos Presidentes de la República: Raimundo Andueza Palacio y Victorino Márquez Bustillos.
La ciudad de Guanare está ubicada en el centro occidente de Venezuela, emplazada a 183 m de altitud, en el piedemonte andino-llanero, concretamente en la divisoria de aguas de los ríos Portuguesa y Guanare. En sus actividades culturales destaca la irradiación de la Universidad Experimental de los Llanos Occidentales. Mantiene actividades agroindustriales procesadoras del maíz, tabaco, arroz, ajonjolí, silos, plantas de almacenamiento, central azucarero y aserraderos. Su población, según estimaciones para 1996, era de 108945 habitantes.
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