La ciudad de San Fernando de Apure fue fundada el 28 de febrero de 1788 por orden del gobernador de la provincia de Barinas, Fernando Miyares y González. Por su parte, el teniente mayor Juan Antonio Rodríguez y fray Buenaventura de Benaocaz dieron procedimiento a esta orden, bautizando el territorio como «Villa de San Fernando del Paso Real de Apure».
La fundación fue presenciada por unos 200 aborígenes en una ceremonia en donde el teniente Rodríguez hizo un reconocimiento del terreno, con lo que el acta describe que el inmueble goza de buena constelación, aires puros, de abundancia en tierras de labor y cría, madera para fábricas, leña y agua corriente.
Tras esta inspección, se demarcó lo que sería la Plaza Mayor (hoy Plaza Bolívar) de la ciudad y se colocó una cruz donde se levantaría la iglesia. Cumplido esto, el teniente anunció: «¡Queda fundada la Villa Real de San Fernando!». El nombre de la ciudad fue un homenaje al entonces infante Fernando de Borbón, que se asocia al santoral católico San Fernando Rey.
Su vinculación con Apure fue dada por el río homónimo en cuya margen fue establecida, y que actualmente da nombre al estado del cual es la capital.
La ciudad de San Fernando de Apure es la capital del municipio San Fernando y del estado Apure. La ciudad es el principal asentamiento financiero del estado, cuya primera actividad es la ganadería y la agricultura.